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第306醫(yī)院顧建文:緩釋化療治腦瘤的前景

來(lái)源:解放軍第306醫(yī)院作者:顧建文責(zé)任編輯:胡駿
2015-08-27 15:55

作者簡(jiǎn)介:顧建文,著名腦外科專家,博士導(dǎo)師,解放軍第306醫(yī)院院長(zhǎng),主任醫(yī)師,全軍神經(jīng)外科副主委,中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事。

腦腫瘤除了切除困難外,更大的危險(xiǎn)在于如何防止其復(fù)發(fā)。如果能夠有一種材料讓化療藥物在腦內(nèi)持續(xù)緩慢地作用于腫瘤好發(fā)區(qū)域。則解決了這個(gè)疑難問(wèn)題。目前可以采用如下的材料:

生物黏附給藥系統(tǒng)系藥物借助某些高分子材料對(duì)生物黏膜產(chǎn)生的特殊黏合力而黏附于黏膜表面上皮部位,從而延長(zhǎng)藥物在靶部位的滯留和釋放時(shí)間,提高藥物生物利用度的給藥系統(tǒng)。

主要包括植物凝集素和透明質(zhì)酸、海藻酸及其鈉鹽、黃原膠等天然材料。如羧甲基淀粉(CMS),其膠液透明、細(xì)膩、黏度高、黏結(jié)力大、流動(dòng)性和溶解性好,且具有較好的乳化性、穩(wěn)定性和滲透性,不易腐敗霉變。與原淀粉相比,CMS更適于用作增稠劑和黏附劑。其黏度隨取代度的提高而增加,受濃度影響大,而受pH的影響小。通過(guò)添加交聯(lián)劑,能進(jìn)一步提高CMS的黏度。在水溶液中,鹽含量的提高,可使CMS的黏度大大降低。溶液中若含有重金屬離子或陽(yáng)離子型化合物時(shí),易形成凝膠或沉淀。以上性質(zhì)決定了其能夠充當(dāng)生物黏附給藥系統(tǒng)的載體材料。殼聚糖與化療藥制成緩釋藥粒。

半合成生物黏附材料此類材料具有來(lái)源廣、成本低、有生物惰性等特點(diǎn)。主要包括纖維素衍生物和甲殼胺衍生物等兩大類。

前者應(yīng)用較多的有羥乙基纖維素(HEC)及羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、羥丙甲基纖維素(HPMC)等。這類材料與黏液蛋白通過(guò)氫鍵、范德華力及疏水鍵產(chǎn)生生物黏附。這些高分子量纖維素醚在一定溫度下,溶液黏度隨濃度變化是一種指數(shù)關(guān)系,溶液具有非牛頓流體的流動(dòng)特性,假塑性程度主要取決于取代基的分布,分布愈均勻,即不存在未取代或取代不充分的鏈段或分子鏈,觸變性愈小,假塑性愈高。甲殼胺衍生物則是由于甲殼胺本身是一種多聚氨基糖,其分子中的氨基、羥基和黏液的糖蛋白形成氫鍵而易于黏附,并且具有很好的可降解性和生物可容性。國(guó)外有人將甲殼胺與乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-Na)先進(jìn)行偶聯(lián),再將蛋白酶抑制劑通過(guò)EDTA和甲殼胺偶聯(lián)成復(fù)合物。體外實(shí)驗(yàn)表明,復(fù)合物有較好的酶抑制作用,而且隨著酶抑制劑在甲殼胺分子中的比例增加,其黏附力下降。因此,它也是一種較為理想的胃內(nèi)生物黏附給藥系統(tǒng)的載體材料。

合成生物黏附材料目前,本類載體材料中當(dāng)以卡波姆(CarbomerCb)應(yīng)用最廣。其中尤以Cb934p毒性小、黏度大而被認(rèn)為可作為內(nèi)服的藥品級(jí)胃內(nèi)生物黏附材料。如國(guó)內(nèi)有人研制了阿昔洛韋(ACV)-卡波姆(Cb)-乙基纖維素(EC)微球。通過(guò)考察Cb與EC的不同配比、ACV的含量、微球粒徑對(duì)該微球的生物黏附能力的影響,以體外釋藥速率來(lái)評(píng)價(jià)這些因素對(duì)微球緩釋效果的影響。結(jié)果顯示,Cb配比增加,ACV-Cb-EC微球生物黏附能力增強(qiáng),但藥物緩釋效果降低,表現(xiàn)為負(fù)相關(guān);ACV的含量增加,微球生物黏附能力和藥物緩釋效果均降低;微球粒徑增大,其生物黏附能力有所減?。晃⑶蛟谒嵝越橘|(zhì)中的釋藥速率明顯快于中性或近中性介質(zhì)。因此,他們得出結(jié)論:微球載藥量為20%,粒徑為500~1200微米,Cb與EC配比為1:9的微球,在pH偏低的胃黏膜表面具有良好的生物黏附性,且藥物緩釋可達(dá)12小時(shí)。國(guó)外也有人對(duì)Cb934p包衣微球(CPC-微球)和Cb934p分散微球(CPD-微球)進(jìn)行了研究。體外黏附實(shí)驗(yàn)表明,CPD-微球?qū)π∈蟮奈负托∧c的黏附力最強(qiáng),其胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間也比CPC-微球延長(zhǎng)。

目前較多應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的是鹽酸尼莫司汀(Nimustine ACNU)(塩酸ニムスチン ACNU),該產(chǎn)品由日本三共株式會(huì)研制推向市場(chǎng)的,優(yōu)點(diǎn):(a)該品為鹽酸鹽,具有良好的水溶性;(b)高度脂溶性,可通過(guò)血腦屏障,濃度為血漿中原藥及代謝物的30%;(c)為一廣譜抗腫瘤藥,可緩解腦腫瘤、胃癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、慢性白血病和惡性淋巴瘤的主觀或客觀癥狀;(d)是一個(gè)價(jià)格較低能為大多數(shù)人所承受。

頸動(dòng)脈灌注化療的給藥途徑主要為選擇性局部區(qū)域化療??梢源蠓忍岣吣X組織病灶的藥物濃度,若灌注鹽酸尼莫司汀緩釋劑則有望能達(dá)到長(zhǎng)期治療的顯效。

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