腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是通過(guò)立體定位的方法進(jìn)行精確定位,在腦內(nèi)特定的靶點(diǎn)植入刺激電極進(jìn)行電刺激,從而達(dá)到治療目的的一種新方法。因DBS具有微創(chuàng)、可調(diào)節(jié)、可逆性以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn),已成為目前運(yùn)動(dòng)障礙疾病的主要治療方法。在治療這些疾病運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí),DBS對(duì)合并的焦慮、抑郁等精神癥狀也具有良好的緩解作用。近年來(lái),DBS在精神疾病的手術(shù)治療方面亦獲得許多令人振奮的結(jié)果。
1 DBS的一般作用機(jī)制
DBS的作用機(jī)制至今尚未完全明確,該部分以帕金森病為例,介紹DBS的一般作用機(jī)制,而DBS治療精神疾病的相關(guān)機(jī)制將在個(gè)論中闡述。早期關(guān)于DBS機(jī)制的研究提出,高頻刺激可抑制神經(jīng)元并減少刺激部位的電輸出。這種抑制作用最初發(fā)現(xiàn)于對(duì)大鼠丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)進(jìn)行DBS的研究。根據(jù)此抑制作用可推測(cè),DBS可將突觸前抑制激活并傳入到刺激部位。然而,尚有研究記錄到DBS后下游核團(tuán)神經(jīng)元興奮。有研究對(duì)猴帕金森病模型STN進(jìn)行DBS,發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)和外側(cè)蒼白球均記錄到興奮增加,且可接收到來(lái)自STN的谷氨酸能興奮傳入。除刺激點(diǎn)本身外,其臨近區(qū)域神經(jīng)纖維的激活也可能是DBS作用機(jī)制之一。Johnson等研究表明,STN DBS可激活黑質(zhì)—紋狀體、蒼白球—丘腦、小腦—丘腦和蒼白球—黑質(zhì)的神經(jīng)纖維,這些都參與DBS的治療機(jī)制。因此,DBS可增加來(lái)自刺激核團(tuán)的信號(hào)輸出,并激活周圍纖維旁路,發(fā)揮復(fù)雜的興奮和抑制作用,以調(diào)節(jié)整個(gè)基底節(jié)—丘腦—皮層環(huán)路。刺激使神經(jīng)元發(fā)放模式規(guī)律化,并可抑制整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)路中病理性信號(hào)的投射,從而減輕疾病癥狀。
2 DBS在精神疾病中的應(yīng)用
2.1 強(qiáng)迫癥(obsessive compulsive disorder,OCD) 藥物和心理行為治療是OCD 常規(guī)的治療手段,但仍有部分患者經(jīng)正規(guī)治療后不能緩解或癥狀復(fù)發(fā)。2009 年,美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)正式批準(zhǔn)應(yīng)用DBS治療難治性O(shè)CD。
2.1.1 DBS治療強(qiáng)迫癥的主要靶點(diǎn)目前關(guān)于DBS治療OCD研究主要以伏隔核或腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體(ventral capsule/ventral striatum,VC/VS)為作用靶點(diǎn)。一項(xiàng)研究對(duì)2例難治性O(shè)CD患者行伏隔核DBS,發(fā)現(xiàn)在隨訪2年后患者強(qiáng)迫癥狀顯著緩解,合并的抑郁癥狀同樣減輕。Denys等對(duì)16例OCD患者行伏隔核DBS,初期為8個(gè)月的開(kāi)放治療期,然后進(jìn)行2周的交叉隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),而后進(jìn)行12個(gè)月的維持治療。結(jié)果顯示,開(kāi)放期患者Yale-Brown強(qiáng)迫癥量表分?jǐn)?shù)下降46%,9例患者治療有效;雙盲試驗(yàn)中試驗(yàn)組和對(duì)照組有顯著差異;試驗(yàn)中無(wú)明顯不良反應(yīng)。這說(shuō)明伏隔核DBS可起到治療OCD的作用。另有研究對(duì)6例難治性O(shè)CD患者雙側(cè)VC/VS行DBS,結(jié)果顯示,12個(gè)月DBS治療后4例患者治療有效,且抑郁癥狀得到改善,無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Tsai等對(duì)4例慢性O(shè)CD患者VC/VS行DBS,發(fā)現(xiàn)治療15個(gè)月后3種評(píng)估方法均顯示OCD癥狀顯著緩解,且僅有輕微一過(guò)性不良反應(yīng)發(fā)生。提示該區(qū)域同樣可能成為DBS治療OCD的重要靶點(diǎn)。其他靶點(diǎn),如STN、內(nèi)囊前肢等亦有相關(guān)研究,但研究相對(duì)較少,提示非首選靶點(diǎn)。
2.1.2 DBS治療強(qiáng)迫癥的機(jī)制OCD發(fā)病過(guò)程中,皮層—紋狀體—丘腦—皮層環(huán)路,包括眶額皮層、前扣帶皮層、腹側(cè)紋狀體、后正中丘腦等出現(xiàn)異常,形成病理性信號(hào)失衡,從而對(duì)患者行為產(chǎn)生影響。不同靶點(diǎn)DBS,包括VC/VS、伏隔核、STN等,可能通過(guò)激活該環(huán)路中的軸索纖維,調(diào)節(jié)某些重要神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,糾正這種病理性失衡,進(jìn)而改善臨床癥狀。這一機(jī)制可以解釋DBS治療OCD需要12個(gè)月以上的時(shí)間周期,以及為何接受DBS 的OCD 患者更易于接受行為治療。由此可見(jiàn),個(gè)案報(bào)道和小樣本研究均證實(shí),DBS在治療OCD方面有自己的優(yōu)勢(shì),尤其對(duì)于難治性O(shè)CD,可以在臨床中開(kāi)展DBS,但仍需進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)其有效性及安全性。
2.2 抑郁癥抑郁癥的主要治療方法為藥物治療和心理干預(yù)。然而,這些治療對(duì)近30%的患者無(wú)效,稱為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)。DBS 可能是TRD較為有效的治療方法。
2.2.1 DBS治療抑郁癥的主要靶點(diǎn)一項(xiàng)研究以胼胝體膝下扣帶回(subgenual cingulate gyrus,SCG)為靶點(diǎn)給予20例抑郁癥患者為期1年的DBS,并進(jìn)行3~6年隨訪,發(fā)現(xiàn)前3年的有效率分別為62.5%、46.2%和75%,隨訪終點(diǎn)平均有效率為64.3%,這些患者僅有一過(guò)性輕度不良反應(yīng),提示SCG DBS 對(duì)于TRD 可能長(zhǎng)期有效。Puigdemont 等對(duì)8例TRD患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)SCG DBS治療的第1周,患者抑郁癥狀明顯減輕,其中4例達(dá)到緩解,盡管療效可隨時(shí)間出現(xiàn)波動(dòng),但隨訪終點(diǎn)平均有效率為62.5%,與前一項(xiàng)研究相似。Schlaepfer等對(duì)3例TRD患者雙側(cè)伏隔核進(jìn)行DBS,發(fā)現(xiàn)所有患者臨床癥狀均顯著好轉(zhuǎn),同時(shí)額葉—紋狀體環(huán)路腦代謝增加,且無(wú)持久性不良反應(yīng)。另外一項(xiàng)對(duì)10例TRD 患者伏隔核進(jìn)行DBS 的研究顯示,12 個(gè)月的DBS 治療可顯著減輕患者抑郁及焦慮癥狀,同時(shí)可減少SCG及前額區(qū)腦代謝。這些研究均提示,伏隔核同樣是DBS治療TRD的重要刺激區(qū)域。
另外,Malone 等在TRD 患者VC/VS 行雙側(cè)DBS,并對(duì)其進(jìn)行6個(gè)月至4年的隨訪,發(fā)現(xiàn)不同評(píng)價(jià)方法均顯示DBS可緩解抑郁相關(guān)癥狀,隨訪終點(diǎn)有效率可達(dá)53.3%,提示該區(qū)域也是DBS治療TRD的重要靶點(diǎn)。
2.2.2 DBS 治療抑郁癥的機(jī)制SGC 在抑郁癥的發(fā)病中起重要作用。DBS可以減少SGC代謝,改善皮層—邊緣系統(tǒng)及皮層—丘腦的功能,從而減輕抑郁相關(guān)癥狀。同時(shí),VC/VS在解剖及生理學(xué)上均與抑郁癥有著密切關(guān)系。抑郁癥患者VS 區(qū)對(duì)陽(yáng)性刺激的反應(yīng)顯著減低,VC/VS DBS可增加其反應(yīng)性,并降低SCG高反應(yīng)性。伏隔核是負(fù)責(zé)獎(jiǎng)賞及成癮機(jī)制的重要腦區(qū),抑郁癥患者伏隔核功能失調(diào),參與該病的發(fā)病機(jī)制。DBS可以調(diào)節(jié)伏隔核功能,進(jìn)而增加快感,改善抑郁癥的癥狀。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從神經(jīng)遞質(zhì)角度提出DBS治療抑郁癥相關(guān)機(jī)制。研究表明,DBS可使5-羥色胺(5-hydroxy trypt?amine,5-HT)水平升高,在5-HT 耗竭后DBS 的抗抑郁效應(yīng)難以發(fā)揮。同時(shí),在抑郁癥模型中,DBS 可降低酪氨酸羥化酶表達(dá),下調(diào)多巴胺及去甲腎上腺素水平。這提示這些神經(jīng)遞質(zhì)水平改變參與DBS治療抑郁癥的機(jī)制。從治療機(jī)制及現(xiàn)有臨床研究來(lái)看,DBS可能對(duì)TRD的治療有一定的價(jià)值。但仍需大規(guī)模嚴(yán)格臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性,同時(shí)可對(duì)DBS不同靶點(diǎn)治療特定臨床癥狀進(jìn)行研究,以實(shí)現(xiàn)安全的個(gè)體化治療。
2.3 神經(jīng)性厭食癥(anorexia nervosa,AN) 目前對(duì)AN 的治療方法主要有藥物治療、營(yíng)養(yǎng)支持及心理治療。然而,現(xiàn)有方法的療效波動(dòng)性較大,且復(fù)發(fā)率較高。近年來(lái),越來(lái)越多的研究顯示,DBS可能是治療AN的有效方法。Lacan等在猴雙側(cè)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核放置電極行DBS術(shù),發(fā)現(xiàn)動(dòng)物總攝食量增加,且沒(méi)有明顯的行為學(xué)副作用。提示DBS可能有促進(jìn)攝食的作用。而后出現(xiàn)一些個(gè)案報(bào)道,研究對(duì)象為因合并其他疾病而接受DBS的AN患者。如Israel等報(bào)道1例合并抑郁癥的慢性AN患者經(jīng)過(guò)多年治療,癥狀多次復(fù)發(fā),該患者接受雙側(cè)SCG DBS治療后,AN癥狀迅速緩解,且療效可長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)。另有研究對(duì)合并強(qiáng)迫癥的AN患者腹側(cè)VC/VS區(qū)域行DBS,發(fā)現(xiàn)AN癥狀得到顯著改善。最近Lipsman 等開(kāi)展關(guān)于DBS 治療AN 的1 期臨床試驗(yàn),以評(píng)估DBS用于調(diào)節(jié)腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)環(huán)路活性的安全性。該試驗(yàn)納入6例慢性重度難治性AN患者,于SCG行DBS,共隨訪9個(gè)月。其中有一半患者的體質(zhì)指數(shù)較前明顯升高,并且情感和強(qiáng)迫癥狀也得到改善;4例患者改善心境、焦慮及AN相關(guān)性強(qiáng)迫;3例患者改善生活質(zhì)量。同時(shí)DBS可糾正扣帶回前、島葉及顳葉的異常糖代謝。這項(xiàng)研究提示SCG DBS可能是難治性慢性AN安全有效的治療方法,可為極度致命型厭食癥患者帶來(lái)希望。可見(jiàn),DBS是治療AN的新興方法,但在臨床應(yīng)用中起步較晚,還需要較大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。
2.4 精神分裂癥在精神分裂癥早期,海馬呈高反應(yīng)性,過(guò)度激活可導(dǎo)致多巴胺釋放增多,并加重陽(yáng)性癥狀。在精神分裂癥模型中,抑制海馬激活可減少因多巴胺過(guò)度釋放引起的異常行為,而DBS 即可抑制這種過(guò)度激活。所以,推測(cè)對(duì)海馬進(jìn)行慢性DBS可緩解精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。此外,伏隔核也是DBS治療精神分裂癥的重要潛在靶點(diǎn)。中腦在海馬激活后可釋放多巴胺,伏隔核在此過(guò)程起重要作用。因此,伏隔核DBS可能可阻斷此通路,從而起到和刺激海馬相似的作用[23]。伏隔核刺激與穩(wěn)定多巴胺釋放相關(guān),這種穩(wěn)定機(jī)制可能對(duì)治療精神分裂癥起到一定作用。這些研究表明,刺激海馬或伏隔核可能對(duì)控制精神疾病患者多巴胺能系統(tǒng)有作用。最近有學(xué)者在動(dòng)物模型方面對(duì)DBS在精神分裂癥中效應(yīng)做了相應(yīng)研究。Klein等[25]通過(guò)兩種方法建立大鼠精神分裂癥樣行為模型,并選擇不同腦區(qū)給予DBS,發(fā)現(xiàn)在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和背內(nèi)側(cè)丘腦給予高頻刺激可改善相關(guān)癥狀。另有研究顯示,在精神分裂癥大鼠腹側(cè)海馬給予高頻DBS可改善由精神分裂癥誘發(fā)的位于邊緣下皮層及背內(nèi)側(cè)丘腦的異常聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位,提示DBS可能對(duì)精神分裂癥具有潛在治療作用。因此,從治療機(jī)制及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)看,DBS可能在精神分裂癥的治療中有一定作用。但目前DBS尚未應(yīng)用于精神分裂癥的治療,需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其確切作用。
3 小結(jié)與展望
近年來(lái),對(duì)DBS治療難治性精神疾病,如OCD、TRD、AN及精神分裂癥的研究取得一定進(jìn)展,提示DBS在該領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。并且DBS治療具有可逆性,可根據(jù)患者的病程及癥狀的改善程度合理調(diào)整刺激電流,使手術(shù)更加可靠有效。然而,目前相關(guān)研究大部分是個(gè)案報(bào)道或小樣本研究,獲得的臨床資料有限,也難以對(duì)其治療效果做出確定的評(píng)價(jià)。所以,仍需較大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其有效性及安全性,同時(shí)探索合適的治療靶點(diǎn)和電刺激參數(shù),以期達(dá)到最佳效果的同時(shí)盡可能減少術(shù)后的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。