美軍F-16是在“沙漠風暴”行動中首次參加實戰(zhàn)。因為與伊拉克戰(zhàn)斗機作戰(zhàn)的任務全部被交給了F-15戰(zhàn)斗機，F-16被作為突擊飛擊使用。因此F-16在那場戰(zhàn)爭并無空戰(zhàn)勝績。但在戰(zhàn)爭爆發(fā)前，美國空軍就在阿拉伯半島上空損失了3架F-16。在戰(zhàn)爭期間又直接損失了7架該型飛機，其中官方承認有3架是被“針”式便攜防空導彈系統(tǒng)、“立方體”防空導彈系統(tǒng)和S-125防空導彈系統(tǒng)擊落的。另外4架是如何損失的不是很清楚。

美軍F-16飛機在伊拉克的第一次勝績是在1992年12月取得的：在監(jiān)視禁飛區(qū)的行動中擊落了1架伊拉克的米格-25戰(zhàn)斗機。

在2003-2008年的第二次伊拉克戰(zhàn)爭中，美國空軍損失了5架F-16。2006年11月，1架F-16CG在向陸軍陸軍提供火力支援時損失。官方認為，該機是因為專注于追擊目標（非法武裝的汽車），失去方向而撞到地面。歷史還對另4架F-16的損失原因保持沉默。美國空軍2013年4月在阿富汗損失唯一一架F-16C的原因也不得而知。

在波黑戰(zhàn)爭，美國F-16于1994年2月28日擊落4架塞爾維亞的J-21強擊機，其中3架是由同一名美國飛行員擊落的。1架F-16C于1995年6月被“立方體”防空導彈系統(tǒng)擊落。還有3架美國空軍的F-16在那場戰(zhàn)爭中因技術原因而損失。

在1999年的戰(zhàn)爭中，美國的F-16擊落了1架或2架塞爾維亞的米格-29飛機（第二架可能是被己方的“立方體”防空導彈系統(tǒng)擊落）。美國方面的損失是1架F-16C，是5月1日凌晨被S-125防空導彈系統(tǒng)擊落的。